Как белки сворачиваются так быстро и так надёжно?

Вопрос

Белок рождается длинной цепочкой аминокислот, похожей на нитку бус. Чтобы выполнять свою работу — переваривать пищу, переносить кислород, копировать ДНК, — он должен свернуться в точную трёхмерную форму. Большинство белков делают это сами, за доли секунды, и почти всегда правильно.

В 1969 году Сайрус Левинталь указал, почему это поразительно. Цепочка из сотни аминокислот может принять астрономическое число форм. Если бы она перебирала их по одной, даже со скоростью миллиардов в секунду, поиск правильной занял бы больше времени, чем возраст Вселенной. А белки сворачиваются за время от микросекунд до секунд. Это парадокс Левинталя.

Вопрос отмечен как частично решённый. С 2020 года искусственный интеллект умеет с поразительной точностью предсказывать итоговую форму большинства белков, и эта работа получила Нобелевскую премию по химии 2024 года. Но предсказать, где цепочка окажется в конце, ещё не значит объяснить, как она туда приходит.

Что известно

В 1950–60-х годах Кристиан Анфинсен показал, что одна лишь последовательность аминокислот содержит всё необходимое для итоговой формы: развёрнутый белок в пробирке сам сворачивается обратно в ту же форму, без посторонней помощи.
Белки не ищут наугад. Современная картина — энергетический ландшафт в форме воронки: из любой начальной точки цепочка может скатиться к устойчивой форме разными путями, образуя частичные структуры, которые помогают дальнейшему сворачиванию.
В 2021 году AlphaFold 2 предсказал структуры большинства белков с точностью, близкой к экспериментальной, а его база данных теперь содержит предсказанные формы сотен миллионов белков.
Специально построенные суперкомпьютеры могут моделировать сворачивание небольших белков атом за атомом. В 2011 году исследователи наблюдали в модели, как сворачиваются десяток небольших белков, и результаты совпали с экспериментами.
В живых клетках многим белкам нужна помощь: молекулярные машины, называемые шаперонами, защищают их от слипания, пока они сворачиваются.
Не все белки сворачиваются. Примерно у трети белков человека есть длинные участки без фиксированной формы, и эти «неупорядоченные» части важны для их работы.
Когда сворачивание идёт неправильно, неверно свёрнутые белки могут слипаться. Это связано с болезнями Альцгеймера, Паркинсона и прионными болезнями.

Основные гипотезы

Воронка — это весь ответ

С этой точки зрения парадокс Левинталя в принципе решён: эволюция отобрала последовательности, чьи ландшафты — гладкие воронки, поэтому сворачивание быстрое и надёжное. Остаются детали для каждого белка.

Важны пути

Другие считают, что реальные маршруты — порядок, в котором образуются части цепочки, и промежуточные состояния по пути — так же важны, как сам ландшафт. Два белка с одинаковой итоговой формой могут сворачиваться очень по-разному, и маршрут может решить, свернётся белок или слипнется.

Выучено, но не понято

Системы ИИ, возможно, уловили правила сворачивания в форме, которая работает, но не читается человеком. Одни исследователи надеются извлечь из них физические принципы, другие сомневаются, что те выучили физику, а не закономерности в уже известных структурах.

Где заканчивается понимание

Мы умеем предсказывать, чем сворачивание заканчивается, но в общем случае не знаем, как оно туда приходит. Для большинства белков мы не можем сказать, какие части образуются первыми, как выглядят промежуточные состояния и насколько быстро белок свернётся. Моделирование по-прежнему ограничено небольшими быстрыми белками; крупные сворачиваются слишком медленно, чтобы смоделировать их полностью.

У прорыва ИИ тоже есть ясные пределы. Он предсказывает одну статичную форму, а белки движутся, переключаются между формами и работают за счёт этих изменений. Он гораздо менее надёжно предсказывает, как одна мутация меняет белок, будет ли белок сворачиваться неправильно или что делают неупорядоченные участки. А именно эти вопросы важны для болезней.

И есть глубокая загадка, связанная с P и NP. Найти форму с наименьшей энергией — в упрощённых математических моделях одна из самых трудных известных компьютерам задач. Природа решает её за миллисекунды. Вероятный ответ в том, что эволюция сохранила только редкие последовательности, которые легко сворачиваются. Но тогда белок «решает» вовсе не общую задачу, и мы всё ещё не до конца понимаем, что делает последовательность способной свернуться.

Что могло бы дать ответ

Эксперименты или модели, которые прослеживают весь путь сворачивания крупных белков атом за атомом и предсказывают его заранее.
Модели, предсказывающие не только итоговую форму, но и скорость сворачивания, промежуточные состояния и эффекты мутаций — и объясняющие, почему они работают.
Ясное понимание того, как в клетке начинается неправильное сворачивание, проверенное тем, что его удаётся предотвратить.